Chronik der Hasinger Lecturer

The Feinstein Institutes for Medical Research, Northwell Health, Manhasset, New York, USA

Innate immunity in neuroinflammation: the pivotal role of C1q?

Systemischer Lupus Erythematodes ist eine Autoimmunerkrankung, von der vor allem Frauen betroffen sind. Eine der vielen Erscheinungsformen ist eine neuropsychiatrische Beteiligung. In diesem Vortrag erörtert Betty Diamond die Mechanismen, die zu kognitiven Beeinträchtigungen bei SLE führen.

Dr. Betty Diamond ist Direktorin des Institute of Molecular Medicine & Maureen and Ralph Nappi Professor of Autoimmune Diseases, Feinstein Institutes for Medical Research at Northwell Health, Manhasset, New York, USA.

Der Vortrag ist in Englisch.

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IL-17 from discovery to targeting. How a protein without much interest became a key target in inflammation?

The discovery that certain chemical messengers – cytokines – are a key target in the treatment of chronic inflammatory disorders has been one of the key therapeutic breakthroughs in recent years. One of the pioneers of this field is Professor Pierre Miossec who, in collaboration with Dr Charles Dinarello, was the first to identify the cytokine interleukin 1 in the synovial fluid of arthritis patients. He then went on to identify the destructive properties of interleukin-17 (IL-17) and to introduce the concept of its production by a new T cell subset – a key pillar in immunology textbooks today. Professor Miossec will discuss this ground-breaking work in more detail, highlighting how one cytokine, IL-17, has become a pivotal target in the treatment of inflammatory disorders.

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The implications of the human cell atlas for targeting fibroblasts in immune mediated inflammatory diseases

Besides different immune cells, special cells of the connective tissue, the “fibroblasts”, are important players in rheumatoid arthritis and other chronic inflammatory diseases. Until now, they have been difficult to study and characterize. Hence, there are no approved drugs specifically targeting fibroblasts.

Christopher Buckley investigates the interrelationships between different subsets of fibroblast in the synovium (membrane lining the joint). He observes how selective deletion or modification of these cells impact on the balance between persistent inflammation and tissue damage and the development of arthritis. In his lecture, he will introduce the “Human Cell Atlas”, an international project on constructing a “map” of the different cell types in human organs. The aim is to allow the medical community to move towards an understanding of the cellular basis of diseases and to design better and targeted drugs.

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In der Albrecht Hasinger Lecture wird Professor Désirée van der Heijde erläutern, wie wichtig eine präzise Bewertung des Krankheitsverlaufs für die Behandlung von rheumatischen Erkrankungen ist. Désirée van der Heijde ist Professorin für Rheumatologie an der Universität Leiden in den Niederlanden. Sie entwickelt Bewertungsstandards für die Beurteilung von Veränderungen an Gelenken und Wirbelsäule bei rheumatischen Erkrankungen.

Richard K. Burt gilt als Wegbereiter der Transplantation hämatopoetischer Stammzellen zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, darunter Multiple Sklerose, Morbus Crohn oder Lupus. Heute gehört Dr. Burts Stammzellarbeit zu den Top 10 Errungenschaften seit Beginn des 21. Jahrhunderts. Die Immunablation mit anschließender Stammzelltransplantation hat sich als vielversprechende Behandlungsoption für Patienten mit schweren Formen von Autoimmunerkrankungen erwiesen, bei denen konventionelle Therapien nicht wirken. Als Direktor der Abteilung für Immuntherapie und Autoimmunerkrankungen ist er als Leiter zahlreicher randomisierter, kontrollierter Stammzellstudien beteiligt. Derzeit führt er Studien für Systemische Sklerose und Multiple Sklerose durch.

Seit über 20 Jahren werden sogenannte Biologics zur Therapie der Rheumatoiden Arthritis und anderen Autoimmunerkrankungen eingesetzt. Diese neuartigen Wirkprinzipien oder Biologics blockieren inflammatorische Zytokine, wie Tumor Nekrosis Factor oder Interleukin-6, die für die Aufrechterhaltung der Autoimmunerkrankungen notwendig sind. Solche Biologics haben die Rheumatoide Arthritis von einer gelenk-lähmenden zu einer weitgehend beherrschbaren Erkrankung verändert. Allerdings bringt die Hemmung inflammatorischer Zytokine auch ungewollte Nebenwirkungen mit sich. In dem Vortrag wird über die Biologie von Interleukin-6 berichtet und es werden Strategien aufgezeigt, mit denen möglicherweise viele solcher Nebenwirkungen vermieden werden können.

Mary B. Goldring, PhD, ist Senior Scientist und Kodirektorin des Programms für Gewebe-Engineering, -Regeneration und -Reparatur an der Forschungsabteilung des Hospital for Special Surgery und Professorin für Zell- und Entwicklungsbiologie am Weill Cornell Medical College in New York City. In ihrer Arbeit auf dem Gebiet der Knorpelbiologie befasst sie sich schwerpunktmäßig mit der molekularen Regulierung des Umbaus der extrazellulären Matrix. Zu ihren wichtigsten Forschungsbeiträgen gehören die Identifizierung von molekularen und zellulären Mechanismen, die an der Pathogenese von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis beteiligt sind, sowie die Entwicklung von In-vitro-Modellen für das Studium der Biologie menschlicher Chondrozyten. Aktuell geht sie der Frage nach, wie sich Erkenntnisse aus der Osteoarthritis-Forschung mit Mäusen auf Krankheitsaspekte beim Menschen übertragen lassen.

The adaptive immune response depends on the cellular interaction of T cells with their specific antigen on antigen presenting cells. This interaction happens in the nanometer scale and is defined as the immunological synapse. If the signaling is appropriately regulated, the host is protected against a broad spectrum of pathogen and cultivates productive close interactions with many commensal microbes. Errors in these interactions or their interpretation can lead to pathogen escape at one extreme or autoimmunity and inflammatory diseases at the other extreme. Key therapeutics such as anti- CTLA-4 and anti-PD-1 are known to modulate immunological synapses for cancer therapy. Future studies will focus on a systematic screen for immunological synapse modulators with therapeutic applications.
This immunological synapse, the intercellular communication platform of the immune system, is a key to health and has been the focus of Professor Dustin´s work over the past 30 years.
Personal Statement
The focus of my lab is the study of the immunological synapse. I have 30 years experience with membrane protein purification beginning with work on ICAM-1, CD58 and LFA-1 as a student with Timothy Springer. I have over 25 years of experience with supported planar bilayers as a platform for fluorescence microscopy of molecular interactions at membrane interfaces and immunological synapses. My lab has also analyzed the immunological synapse in vivo through two-photon laser scanning microscopy. I have 15 years experience in this area with papers published on imaging in lymph nodes, liver, kidney, brain, spinal cord, spleen, small intestines, bone marrow and solid tumors. I have collaborated extensively with Dr. Hioe, publishing several papers together on gp120 interactions with receptors on live T cells and analysis of T cell receptor enriched extracellular vesicles in the immunological synapse.

Wir werden immer mobiler und müssen dennoch feststellen, dass unsere Gelenke keine unbegrenzte Haltbarkeit haben. Schmerzen und Bewegungsverlust durch zerstörte Gelenke sind die Begleiterscheinungen, Arbeitsausfälle vorprogrammiert, Operationen oft das letzte Mittel.
Um zerstörte Gelenke zu reparieren sind neben dem klassischen Gelenkersatz neue Therapiekonzepte erfolgversprechend. Über die besonderen Herausforderungen bei zukunftsweisenden Methoden wie dem Tissue Engineering und darüber, was sich Wissenschaftler und vor allem die Patienten von den „Geweben aus der Retorte“ erhoffen können, spricht Prof. Frank P. Luyten, Direktor der Rheumatologischen Abteilung des Universitätsklinikums Leuven, während der Hasinger Lecture 2014 am DRFZ.

The Netherlands Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, destructive autoimmune disease affecting primarily the joints. With more sophisticated and effective therapies becoming available, early intervention is crucial for preventing irreversible joint damage. Antibodies to citrullinated antigens (ACPA) provide an effective tool to diagnose erosive arthritis in a very early stage of the disease.
All strategies in RA clearly show that a window of opportunity exists during which the disease contracts characteristics that make the disease process chronic.
Analyses of the immune response has learned that the immune response against citrullinated antigens with respect to antigen specificity, isotype usage and affinity maturation occurs. Using a new autoantibody system, autoantibodies against carbamylated antigens shows that development of the autoimmune response in RA is probably not antigen specific. The focus of the current research is glycosylation differences between all autoantibodies and the detection of specific changes in antibodies against citrullinated antigens.

CV
Biography of Prof Dr Tom W. J. Huizinga, born in 1960 in Amsterdam.
Prof Huizinga currently is chairman of Rheumatology at LeidenUniversityMedicalCenter, the oldest university of the Netherlands.
He received his MD from the University of Amsterdam at 1986, after which he joined the Army as a Bloodtransfusion specialist from 1986-1987. After that he received in 1999 his PhD cum laude on the biochemical and functional characterization of Fc-gamma Receptors. In 1990 he worked as a postdoc in Dartmouth Medical School, New Hampshire, USA. In 1991 he was ratified as an immunologist and started his training in internal medicine. He finished his rheumatology training in 1997.
From the period of 1994-1999 he received a fellowship of the Royal Academy of Arts and Sciences to study: “Regulation of TNFa-production in rheumatoid arthritis”. From 1998 he was appointed associate professor in rheumatology and since 2000 he was appointed as full professor.
In 2006 he became chairman of Rheumatology in Leiden.
Professor Huizinga received a number of prizes for his work among the “Boerhaave prize for outstanding contributions to Immunology” and the “Howard and Martha Holley Award: ACR-Southeast Regional Meeting “Cytokine polymorphisms in disease”.
He has served on a number of committee’s among which both the planning committee of the Annual Meeting Planning Committee of the American College of Rheumatology (2000-2003) and the planning committee of the Annual Meeting Planning Committee of the Eular (2004-2007).
He serves on the board of the Dutch Society of Rheumatology as well as on a number of editorial boards such as Genes and Immunity, International Journal of Advances in Rheumatology, Joint Bone Spine Revue du Rheumatism International Edition, Annals of Rheumatic Diseases, Plos Medicine and Current Rheumatology Reviews.
He has (co)authored over 500 peer-reviewed articles, his H-factor is 66 and has written over 10 book chapters.

Professor Shlomchik über seinen Vortrag zum Thema: „Lupus Pathogenesis: B vs. DC and Other NET Results”:
“I will discuss the differential roles of B cells and myeloid cells in promoting T cell activation and disease in lupus. B cells have long been known to play a critical role in lupus, in large part by promoting activation of autoreactive T cells and possibly via pathogenic autoantibodies. Two questions have remained about B cells in lupus: 1) how are they activated in the first place; and (2) are they the primary antigen-presenting cells for autoreactive T cells, or do they merely amplify T cells that obligatorily have to be activated by DCs first? The answers to these questions have profound impacts on our concepts of how tolerance is actually broken in lupus and most likely other autoimmune diseases. I will present our data addressing both of these issues. This also raises the question of what non-redundant roles do DCs—and other myeloid cells—play in promoting or regulating lupus. We have been using genetic approaches to investigate the contributions of DCs, and several key molecules that DCs express, in the activation of T cells and in promoting target organ disease in lupus. Most recently we have used a genetic approach to investigate the role of neutrophil extracellular trap (NET) formation. I will present recent data from these studies.”

Nach Abschluss seines Medizinstudiums an der New York University School of Medicine und seiner Assistenzarztausbildung am Strong Memorial Hospital in Rochester, New York, war Lipsky von 1971 bis 1975 Clinical Associate am National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH, wo er neben seiner klinischen Ausbildung in Rheumatologie, Allergie- und Infektionskrankheiten auch zur Rolle der antigenpräsentierenden Zellen bei der Einleitung und Regulierung von Immunantworten forschte. 1975 wechselte Lipsky an das University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas, wo er anfangs als Dozent für Innere Medizin und ab 1983 als Professor für Innere Medizin und Mikrobiologie tätig war. In der Folge fungierte er dort unter anderem auch als Direktor des Harold C. Simmons-Forschungszentrums für Arthritis, als Kodirektor des Graduiertenprogramms in Immunologie sowie als Direktor der Abteilung für rheumatische Erkrankungen im Fachbereich für Innere Medizin. 1995 wurde Lipsky auf den Harold C. Simmons-Lehrstuhl für Arthritisforschung berufen. Von 1999 bis 2004 war er Direktor des Inneruniversitären Forschungsprogramms des National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases sowie Leiter der von ihm gegründeten Autoimmunity Branch des NIAMS.

Anlässlich der Albrecht-Hasinger-Lecture 2011 im Deutschen Rheuma-Forschungszentrum Berlin spricht Dr. Peter E. Lipsky zum Thema „Development of New Therapeutics for Rheumatic Diseases“:
“Trotz jüngster Fortschritte bei der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen sind die derzeitigen Behandlungsmethoden nach wie vor mangelhaft. Biologika sind aus Kostengründen nicht jedem zugänglich, und wo sie verabreicht werden, tritt kaum eine Besserung des Krankheitsbildes ein, unerwünschte Zwischenfälle sind häufig, und auf Grund von Immunogenität kommt es im Laufe der Zeit zu nachlassender Wirksamkeit. Die deduktive Wissenschaft, welche die Identifizierung neuer Therapieangriffspunkte zum Ziel hat, hat mögliche neue Behandlungsansätze hervorgebracht, die derzeit in der Entwicklungsphase sind. Eine weitere Quelle neuer Therapien ist die große Anzahl von pflanzlichen Produkten, die seit langem in der traditionellen Medizin eingesetzt werden. Dazu gehört ein Extrakt der Kletterpflanze Tripterygium wilfordii Hook F (TwHF, Wilfords Dreiflügelfrucht, Donnerfürst-Ranke, Lei Gong Teng), das seit über 500 Jahren in der traditionellen chinesischen Medizin Verwendung findet. Obwohl ihre Wirksamkeit bei einer Reihe von Entzündungserkrankungen durch klinische Erfahrungen gestützt wird, sind die Wirkmechanismen der Pflanze sowie ihre Wirkung bei spezifischen Erkrankungen noch nicht ausreichend dokumentiert. Zu diesem Zweck wurde ein Forschungsprogramm durchgeführt, um 1. den Wirkmechanismus von TwHF-Extrakten zu identifizieren; 2. die aktiven Komponenten zu bestimmen; 3. die Wachstums- und Extraktionsverfahren zu standardisieren; und 4. die Wirksamkeit bei rheumatoider Arthritis durch kontrollierte klinische Studien zu bestätigen. Mit Hilfe mehrerer In-vitro- und In-vivo-Experimente zum Wirkmechanismus der TwHF-Extrakte konnte gezeigt werden, dass es zu einer Hemmung der Transkription einer Reihe von entzündungsfördernden Genen kommt, indem die Aktivität der Transkriptionsfaktoren AP-1, NFAT und NF-KB beeinträchtigt wird. Obwohl der Extrakt über 300 Komponenten enthält, konnte diese Aktivität einer kleinen Gruppe von diterpenoiden Triepoxiden zugeschrieben werden, wobei Triptolide und Tripdiolide die Hauptfaktoren sind. Die Standardisierung des Extraktionsverfahrens mit Hilfe von sequenziellem Ethanol und Ethylacetat sowie die kontrollierte Züchtung von einzelnen Kultivaren förderte ein Extrakt mit hoher Reproduzierbarkeit zutage. Schließlich konnte bei kontrollierten Versuchen zur Dokumentation der Wirksamkeit bei rheumatoider Arthritis in Vergleichen mit einem Placebo als auch einem aktiven Komparator ein deutlicher klinischer Nutzen und Schutz vor röntgenografischer Progression nachgewiesen werden. Ein deutlicher Abfall des IL-6-Spiegels war zu beobachten. Die Wirksamkeit von TwHF-Extrakten legt nahe, dass es sich dabei um eine nützliche Therapie bei rheumatoider Arthritis und anderen rheumatischen Erkrankungen handeln kann; endgültige Studien sind in Planung.“

Literaturhinweise:
Ma J et al. Pytochemistry 2007; 68:1172-1178.
Schmidt BM et al. Nat Chem Biol 2007; 3:360-366.
Tao XL et al. Arthritis Rheum 2008; 58:1774-1783.
Goldbach-Mansky R et al. Ann Int Med 2009; 151:2290240.
Die Albrecht-Hasinger-Lecture, die von der Schering Stiftung finanziert wird, findet zusammen mit der Verleihung des Avrion-Mitchison-Preises im DRFZ statt.

Professor Paul-Peter Tak ist seit 1999 Professor für Medizin und Leiter der Abteilung Klinische Immunologie und Rheumatology am Akademisch-Medizinischen Zentrum der Universität Amsterdam. Er studierte Medizin an der Freien Universität Amsterdam und promovierte als Internist und Rheumatologe am Medizinischen Zentrum der Universität Leiden. Für sieben Jahre arbeitete er – erst als Gastwissenschaftler, dann als klinischer Dozent am UCSD (La Jolla) in Kalifornien. Von 2004 bis 2008 war er medizinsicher Leiter des Knochen- und Gelenkzentrums in Dubai. 2005 gründete er das Unternehmen Arthrogen B.V., das unter seiner wissenschaftlichen Leitung Gentherapien entwickelt.
Tak hat zahlreiche Auszeichnungen und Ehrungen, Stipendien und Gastprofessuren erhalten und ist u.a. Mitglied des wissenschaftlichen Rates der Europäischen Liga gegen Rheuma (EULAR) sowie des Planungskommittees des American College of Rheumatology (ACR). Die Liste seiner Fachpublikationen umfasst über 300 klinische Berichte und Forschungsberichte, sowie Bücher zu Immunologie und Rheumatologie.
Professor Taks Hauptforschungsgebiet ist die Untersuchung der Signalübertragungswege bei der rheumatoiden Arthritis, die Pathogenese synovialier Entzündungen bei der rheumatoiden und psoriatischen Arthritis und die Entwicklung und Bewertung von Immun- und Gentherapien zur Behandlung dieser Krankheitsbilder.
Anlässlich der Albrecht-Hasinger-Lecture 2010 spricht Paul-Peter Tak zum Thema “Rheumatoid arthritis: from pathogenesis towards prevention of immune-mediated inflammatory disease”
“Die Krankheitsursache der rheumatoiden Arthritis (RA), einer prototypischen Autoimmunkrankheit, ist noch nicht hinreichend erforscht. Mikorarray-Analysen und immun-histologische Untersuchungen des entzündeten Gelenkgewebes von RA-Patienten haben den Nachweis für eine heterogene Pathogenese erbracht. Es scheint, dass verschiedene Übertragungswege letztendlich über einen gemeinsamen Signalweg zu den klinischen Zeichen und Symptomen führen, die mit dem Syndrom der Rheumatoiden Arthritis verbunden sind. Von Interesse sind daher gezielte Therapien mit alternativen Wirkungsmechnismen, die – teilweise wegen eines gemeinsamen indirekten Effekts auf synoviale Makrophagen – in einer klinischen Verbesserung der Symptome resultieren.
Die Präsenz von Antikörpern gegen citrullinierte Peptid-/Protein-Antigene (ACPAs) ist definierende Eigenschaft einer bestimmten Untergruppe von RA-Patienten, bei der das Zusammenwirken von genetischer Veranlagung und Umwelteinflüssen (wie z.B. Rauchen) das Risiko einer Erkrankung an rheumatoider Arthritis erhöht. Beachtenswert ist hierbei, dass das Vorhandensein des Rheumafaktors und/oder von ACPAs bei gesunden Individuen bereits Jahre vor der Ausbildung einer klinisch manifesten rheumatoiden Arthritis festgestellt werden kann. Die Rolle von B-Zellen in der Krankheitsentstehung bei dieser Untergruppe der rheumatoiden Arthirtis wird durch die Präsenz von B-Zellen und Plasmazellen in der Gelenkinnenhaut und insbesondere durch den heilenden Effekt von Anti-CD20 Antikörper-Behandlung (Rituximab-Therapyie) bei autoantikörperpositiver rheumatoider Arthritis belegt. Die Abnahme von B-Vorläuferzellen in der Gelenkinnenhaut zwischen Woche 4 und 16 nach dem Beginn der Behandlung mit Rituximab hängt mit dem Sinken des ACPA-Serumlevels sowie mit der klinischen Verbesserung nach anhaltender Wiederholung der Behandlung zusammen.
Die systematische Analyse der Gelenkinnenhaut in verschiedenen Stadien der rheumatoiden Arthritis hat gezeigt, dass die sogenannte frühe rheumatoide Arthritis eine chronische Entzündung der Gelenkinnenhaut ist. Subklinische Entzündungen der Gelenkinnenhaut koinzidieren nicht mit dem Auftreten des Rheumafaktors im Serum oder von ACPA-Antikörpern während einer vorrheumatoiden Phase. Daher ist systemische Autoimmunität ein Vorläufer von Synovitis, der darauf hinweist, dass ein zweiter Störfaktor involviert ist. Daten müssen nun präsentiert werden, die die Argumentation für eine Erforschung von präventiven Strategien untermauern, welche darauf zielen, humorale Immunreaktionen zu beeinträchtigen bevor synoviale Entzündungen entstehen.“

Weyand wurde vor kurzem als Professorin für Medizin an die Stanford University berufen. Sie studierte Medizin und Immunologie in Deutschland und absolvierte ein Fellowship in Rheumatologie an der Stanford University. Sie war Inhaberin der Barbara- Woodward-Lips-Professur für Medizin und Immunologie an der Mayo Medical and Graduate School in Rochester und, ab 2004, Inhaberin der David-Lowance-Professur für Medizin sowie Direktorin des Lowance Center for Human Immunology and Rheumatology an der medizinischen Fakultät der Emory University.
Weyand hat zahlreiche Auszeichnungen und Ehrungen erhalten, darunter den Henry Christian Award for Excellence in Research (1991), den Henry Kunkel Young Investigator Award (1992), den Carol Nachmann Award for Rheumatology (1995), den Mayo Foundation Outstanding Investigator Award (1999), den Emory University Outstanding Research Citation Award (2006), und den Paul Klemperer Award (2006). Sie ist Mitglied in der American Society of Clinical Investigation und der American Association of Physicians.
Professor Weyands Hauptforschungsgebiet ist die Untersuchung der Krankheitsmechanismen bei Patienten mit chronisch inflammatorischem Syndrom, vor allem mit Rheumatoider Arthritis und entzündlichen Blutgefäßerkrankungen. Ihr Ziel ist es, die molekularen Mechanismen der immunvermittelten Gewebeschäden zu definieren, um letztendlich die Belastungen durch die Autoimmunerkrankung zu reduzieren sowie diagnostische und therapeutische Werkzeuge zur Verbesserung der Immunfunktion sowohl bei Patienten als auch bei gesunden Menschen zu entwickeln.
Anlässlich der Albrecht-Hasinger-Lecture 2009 spricht Cornelia Weyand zum Thema „The Immune System in Rheumatoid Arthritis – In Need for Rejuvenation”:
„Die Rheumatoid Arthritis (RA) ist eine typische Autoimmunerkrankung, in der chronische Gelenkentzündung Schmerzen, Deformitäten und letztendlich Behinderung verursachen. Neben der Gelenkkomponente spielen im Rheumatiker zusätzlich kardiovaskuläre Komplikationen eine wesentliche Rolle. Eine Beschleunigung der Arteriosklerose führt zu einer signifikanten Verkürzung der Lebenserwartung. Rheumatiker haben ein erhöhtes Risiko, Lymphome und Infektionen zu entwickeln, Krankheitskomplikationen, die von derzeitigen Therapeutika nicht ausreichend kontrolliert werden. Das traditionelle Dogma schlägt vor, dass in Rheumatikern sowohl das angeborene wie das erworbene Immunsystem hyperreaktiv sind, wodurch es zur Autoantikörperbildung kommt und in den Gelenken komplexe lymphoide Strukturen entstehen. Persistenz eines bisher unbekannten Antigens wird als Ursache der Chronizität betrachtet. Zytokine funktionieren als wesentliche Amplifikatoren der Entzündung, und die Suppression von solchen Zytokinen hat die Palette der anti-inflammatorischen Therapien der RA deutlich erweitert.
Neue Untersuchungsergebnisse deuten darauf hin, dass neben der antigen-induzierten T-Zellaktivierung auch andere Mechanismen eine zentrale Rolle spielen in der gewebsdestruierenden Immunität. Von besonderer Bedeutung sind zell-interne Mechanismen, die die Integrität der DNA überwachen und fragmentierte DNA reparieren. Diese Mechanismen beeinflussen das Immunsystem, indem sie die Lebensdauer von T-Zellen kontrollieren. Im Immunsystem von Rheumatikern akkumulieren sich T-Zellen, deren Telomere verkürzt und “uncapped” sind und deren DNA zerbrochen ist. Diese Abnormalitäten weisen darauf hin, dass molekulare Defekte in der Rheumatoiden Arthritis mit den angeborenen progeroiden Syndromen geteilt werden.
T-Zellen sind langlebige Zellen und der Träger des immunologischen Gedächtnisses. Im Gegensatz zu den meisten somatischen Zellen können T-Zellen Telomerase hochregulieren und so ihre Telomere verlängern und länger leben. In Rheumatikern sind die T-Zelltelomere um 1500 kb verkürzt. Telomerverlust betrifft nicht nur die Erinnerungszellen, sondern auch T-Zellen, die bisher nicht einbezogen waren in Immunreaktionen. Sogar die Knochenmarkvorläuferzellen der T-Zellen sind von diesem Teleomerverlust betroffen. Wir haben den molekularen Mechanismus, der zur Telomerzerstörung fuehrt, geklärt. Es handelt sich um einen Defekt in der Regulation der Telomerase, ein Enzym, das das Telomer beschützt, sichert und verlängert. Knock-down der Telomerase führt dazu, dass T-Zellen in Apoptose gehen. Reparatur der Telomerase in Rheumatikerzellen schützt die Zellen vor dem vorzeitigem Tod. Insuffizienz in der Erhaltung von intakter DNA ist nicht beschränkt auf die Enden der Chromosome, sondern involviert auch nicht-telomerische DNA. T-Zellen in Rheumatikern sind beladen mit geschädigter DNA , insbesondere mit Brüchen von DNA Doppelsträngen. Solche DNA Brüche sind lethal, wenn sie nicht durch aktive Reparaturmechanismen beseitigt werden. Die molekulare Analyse der DNA Reparaturmaschinerie zeigt, dass RA T-Zellen unzureichende Mengen des DNA Reparaturenzyms ataxia-telangiectasia-mutated (ATM) herstellen. Im Prinzip gibt es Ähnlichkeiten zwischen der rheumatoiden Arthritis und dem angeborenen Syndrom der Ataxia-Telangiectasie. Überexpression des ATM Enzyms in Rheumatiker T-Zellen stellt die DNA Reparatur wieder her, verbessert die Radiosensitivität der Zellen und schützt sie vor Apoptose.
Zusammenfassend entsteht ein neues Krankheitsmodell der rheumatoiden Arthritis. Die Daten weisen darauf hin, dass in diesem Autoimmunsyndrom chronisch T-Zellen verloren gehen. Dies führt zu einer Induktion von exzessiver T-Zellproliferation, dem Versuch, den T-Zellverlust zu kompensieren. Die Folgeerscheinung ist chronischer proliferativer Stress, ein Mechanismus, der Hand in Hand geht mit beschleunigter Alterung des Immunsystems. Mechanismen der nukleären Instabilität müssen mit in das Krankheitskonzept der RA einbezogen werden, besonders wenn neue Therapien entwickelt werden, die die Immunverjüngung als eine grundlegende Strategie miteinbeziehen sollten.“

Gay, der nach seiner klinischen Ausbildung in Leipzig, Würzburg und München an die University of Alabama in Birmingham, USA, ging, ist seit 1996 Leiter des Departments für Rheumatologie an der Universität Zürich – eines der renommiertesten Zentren für Experimentelle Rheumatologie in Europa.
Neben seiner Tätigkeit in der Forschung ist die Förderung des medizinischen Nachwuchses von zentraler Bedeutung für Professor Gay. Durch sein Zutun wurden die wissenschaftlichen Zentren in Alabama und der Schweiz, in denen Gay tätig ist, zu so genannten „WHO Collaborating Center“ berufen, was den internationalen akademischen Austausch mit zahllosen Universitäten ermöglicht – insbesondere auch den Austausch von Stipendiaten und Wissenschaftlern der deutschen Rheumatologie.
Für die Albrecht-Hasinger-Lecture 2008 hält Professor Gay einen Vortrag zum Thema „Epigenetics in Rheumatoid Arthritis“ und erläutert die neusten Ergebnisse seiner Forschungsgruppe auf dem Gebiet der molekularen und zellularen Gelenkzerstörung in Zusammenhang mit rheumatischer Arthritis, Arthrose und Spondylitis ankylopoetica. Hierbei geht er insbesondere auf die epigenetischen Mechanismen von Erbgutanordnungen ein.

• • 2007 Joachim Kalden – Erlangen, Deutschland
  • 2006 Maxime Dougados – Paris, Frankreich
  • 2005 Martin Weigert – Chicago, USA
  • 2004 Lars Klareskog – Stockholm, Schweden
  • 2003 Diane Mathis – Boston, USA
  • 2002 Bevra Hahn – Los Angeles, USA
  • 2001 Iain B. McInnes – Glasgow, Großbritannien
  • 2000 Ferdinand C. Breedveld – Leiden, Niederlande
  • 1999 Auli Toivanen & Paavo Toivanen – Turku, Finnland
  • 1998 Nathan J. Zvaivler – San Diego, USA
  • 1997 Derrick Brewerton – Westminster, Großbritannien
  • 1996 Eng M. Tan – La Jolla, USA
  • 1995 Frank A. Wollheim – Lund, Schweden
  • 1994 Peter H. Schur – Boston, USA