Projekte gefördert durch die Europäische Union

Das DRFZ ist Partner  des bisher größten immunologischen Konsortiums der Innovative Medicine Initiative 2 (IMI2)  mit der deutschen Bezeichnung „Taxonomie, Behandlung, Targets und Remission (3TR): Identifizierung der molekularen Mechanismen des Nichtansprechens auf Behandlungen, Rezidiven und Remissionen bei Autoimmunerkrankungen, Entzündungen und Allergien.“.

Dieses europäische Projekt hat zum Ziel, das Gesundheitsmanagement von Erkrankten, die nicht auf Therapien ansprechen, zu verbessern.

Im Rahmen von Arbeitspaket 1 und Arbeitspaket 4 des 3TR-Projekts stellt das DRFZ seine Expertise in der Hochdurchsatz-Mikrobiota-Analyse durch hochauflösende Mikrobiota-Zytometrie, hochdimensionale Einzelzellanalyse und Immunmonitoring sowie das Wissen über die Ursachen für das Entstehen chronischer Entzündungen zur Verfügung.

Weitere Informationen:

Das Projekt wird mit über 80 Mio. € aus der Innovative Medicine Initiative 2 (IMI2) unterstützt, einem Gemeinschaftsunternehmen der Europäischen Kommission und der Europäischen Föderation der Pharmazeutischen Industrie und Pharmaverbänden (EFPIA).

Ansprechpartner im DRFZ:
Hyun-Dong Chang
Falk Hiepe
Tobias Alexander
Henrik Mei
Andreas Grützkau
Andreas Radbruch

Partner:

3TR vereint 69 Partnerorganisationen aus 15 europäischen Mitgliedsstaaten, darunter Wissenschafts- und Forschungseinrichtungen, kleine und mittlere Unternehmen (KMU) und Pharmaunternehmen.

www.3tr-imi.eu

Das europäische Konsortium RTCure – Rheuma Tolerance for Cure (Rheuma-Toleranz zur Heilung) hat sich zum Ziel gesetzt, Therapien für Betroffene im frühesten Stadium der rheumatoiden Arthritis (RA) und für Menschen mit einem hohen Risiko, diese Krankheit zu entwickeln, zu entwickeln.

Das Netzwerk soll neue Methoden zum Biomonitoring des Krankheitsverlaufs und des Therapieansprechens entwickeln. Darüber hinaus sollen Therapieansätze zur Wiederherstellung der Immuntoleranz etabliert werden, die Angriffe des Immunsystems auf die Gelenke verhindern oder stoppen und gleichzeitig dafür sorgen, dass das Immunsystem in der Lage bleibt, Infektionen abzuwehren. Langfristiges Ziel ist es, den Ausbruch der RA zu verhindern oder rückgängig zu machen und Patienten in frühen Stadien der Erkrankung zu heilen.

Das DRFZ leitet das Arbeitspaket 3 “Mechanismen der Immuntoleranz” und trägt zu verschiedenen weiteren Arbeitspaketen bei.

PIs am DRFZ:
Andreas Radbruch
Hyun-Dong Chang (Koordinatoren WP3)
Andreas Grützkau

www.imi.europa.eu/projects-results/project-factsheets/rtcure

Ziel des Projektes „Analyse bakterieller Gemeinschaften durch Mikrobiota-Zytometrie“ ist der Aufbau eines Applikationslabors für die Analyse von mikrobiellen Lebensgemeinschaften mit Mikrobiota-Durchflusszytometrie.

Mikrobielle Lebensgemeinschaften besiedeln alle Lebensräume der Erde und spielen eine entscheidende Rolle bei vielen geochemischen, biologischen und industriellen Prozessen. Veränderungen können Konsequenzen für Gesundheit, Umwelt und Ökosysteme haben. Die klassische Analyse der Mikrobiota ist zurzeit relativ zeitaufwändig und teuer, weshalb sie noch keine breite Anwendung in der klinischen Diagnostik oder der Überwachung von Mikrobiota in der Umwelt gefunden hat. Die Mikrobiota-Durchflusszytometrie ermöglicht die schnelle, kostengünstige und dennoch detaillierte Analyse der Zustände bakterieller Gemische. Dadurch findet das Applikationslabor Anwendung in allen Bereichen, in denen Bakterien relevant sind, insbesondere auf dem Gebiet der Erforschung chronisch-entzündlicher Erkrankungen, zur Diagnose und Therapieentscheidung in der Klinik. Die Technologie soll auch zur Analyse von Gewässern, Abwasser, Böden, sowie Rein- und Mischkulturen in der Industrie, der Lebensmittelproduktion und der Hygieneüberwachung genutzt werden.

PI am DRFZ:
Hyun-Dong Chang

Nahezu 2 Millionen Menschen in Deutschland leiden an entzündlich- rheumatischen Erkrankungen, darunter sind 20.000 Kinder. Um die Ursachen für diese Erkrankungen zu verstehen sind Messmethoden notwendig, die krankhafte Veränderungen an Zellen robust aufspüren und erkennbar machen. Solche Untersuchungen werden bislang häufig mit durchflusszytometrischen Methoden durchgeführt, die aber immer als Voraussetzung eine aufwändige Probenaufbereitung und das Anfärben der zu untersuchenden Zellen mit zellspezifischen Molekülen haben. Die dabei benötigten Prozeduren und Reagenzien können unerwünschte Auswirkungen auf die Zellen haben, wie z.B. Aktivierung, Beeinflussung immunphänotypischer Merkmale, Zellpermeabilisierung, Zellverlust oder Apoptose (Greve et al., 2006; Smiljanovic et al., 2012; Westendorf et al., 2014). Desweiteren weisen derzeit verfügbare Durchflusszytometer Einschränkungen im Hinblick auf die Anzahl messbarer Parameter, Messgenauigkeit, Sensitivität, Vergleichbarkeit und Reproduzierbarkeit sowie Stabilität der Messung auf (Giesecke et al., 2017; Wang et al., 2017)
Im Rahmen des Forschungsprojekts „Pulsformbasierte Durchflusszytometrie und Zellsortierung“ sollen beide Punkte durch eine neuartige Analysemethode der pulsformbasierten Durchflusszytometrie adressiert werden. Ziel dieses Projektes ist die Erforschung, ob anhand einer Pulsformanalyse der Streulichtsignale Zellen identifiziert werden können, ob in Kombination mit der konventionellen Durchflusszytometrie eine Qualitätsverbesserung der Daten erreicht werden kann und unter welchen Voraussetzungen eine markerfreie Zellanalyse und Zellsortierung durchführbar ist. Das Forschungsprojekt wird in Kooperation mit der APE Angewandte Physik und Elektronik GmbH durchgeführt und hat eine Laufzeit von 3 Jahren (Beginn 01.10.2018).
Dieses Forschungsprojekt wird im Rahmen des „Programm zur Förderung von Forschung, Innovationen und Technologien (Pro FIT)” gefördert. Die Zuwendung wird aus Mitteln der Europäischen Union (EFRE) und des Landes Berlin kofinanziert (FKZ: 10165404).

Projektbeteiligte:
Toralf Kaiser
Claudia Giesecke-Thiel (MPI molgen)
Conrad von Volkmann (APE)
Kerstin Heinrich
Daniel Kage
Jenny Kirsch

Das DRFZ ist Partner des europäischen Netzwerks SIGNATURE (Single cell in inflammatory autoimmune diseases) für die Ausbildung von Promovierenden:

SIGNATURE wird von der Fundación Pública Andaluza Progreso y Salud in Spanien geleitet insbesondere von den Forscherinnen Marta Alarcón-Riquelme und Concepción Marañón Lizana.

Zwölf weitere Partner sind Teil des Netzwerkes, darunter als akademische Partner die Universität der Westbretagne in Frankreich, das Flämische Institut für Biotechnologie in Belgien, das Deutsche Rheuma-Forschungszentrum Berlin, ein Leibniz-Institut, in Deutschland und die Universität Catania in Italien, um nur einige zu nennen. Auch biotechnologische Unternehmen wie Atrys Health und Altrabio beteiligen sich aktiv an dem Netz.

Im Rahmen dieses Netzwerkes werden zehn Doktorand:innen rekrutiert, die in den Partnerorganisationen des Konsortiums ein Ausbildungsprogramm absolvieren. Auf diese Weise werden die Doktorand:innen mit dem akademischen und nicht-akademischen Forschungssektor in Kontakt kommen und eine Ausbildung in Bezug auf Forschung, Innovation und langfristige Beschäftigungsfähigkeit im Bereich der biomedizinischen Wissenschaften erhalten. Die teilnehmenden Forscher:innen werden einen internationalen beruflichen Entwicklungsplan haben, und von Wissenschaftler:innen in den beteiligten Organisationen betreut.

Das Projekt am DRFZ untersucht die Prägung von Immunzellen des Blutes durch mukosale Immunreaktionen bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen mit dem Ziel, mukosale Immun-Signaturen zur Verwendung in der Präzisionsmedizin zu bestimmen. Weiterhin leistet das Projekt einen Beitrag zum Verständnis der Wechselwirkungen zwischen Mikrobiota und dem Immunsystem, die bei chronischer Entzündung und Toleranz eine entscheidende Rolle spielen. Hierbei kommt moderne Einzelzellanalytik zum Einsatz: Massenzytometrie für Immunzellanalysen,  Mikrobiota-Zytometrie zur Erfassung der Darmbakterien, sowie  massgeschneiderte bioinformatische Werkzeuge zur integrativen Analyse der Labor-Patientendaten.

PIs am DRFZ:
Henrik Mei und Hyun-Dong Chang

Die Immunologin Chiara Romagnani beschäftigt sich mit den Natürlichen Killer (NK)-Zellen des angeborenen Immunsystems. Sie konnte zeigen, dass diese Zellen ähnliche Eigenschaften haben wie klassische Gedächtniszellen, die B und T Lymphozyten. Einmal aktiviert, vermehren sie sich zu einem Klon und überleben jahrelang. In dem vom Europäischen Forschungsrat geförderten Projekt „MEM-CLONK – Prägung und Klonalität des Gedächtnisses menschlicher NK-Zellen“ wird sie nun die molekularen Mechanismen untersuchen, die die epigenetische Umstrukturierung, die klonale Selektion und die Aufrechterhaltung von Natürlichen Killergedächtniszellen steuern. So könnte man diese Zellen gezielt zur Bekämpfung von Tumorzellen einsetzen.

News

PI am DRFZ
Chiara Romagnani

Im Projekt „ILCADAPT: Lymphozyten des angeborenen Immunsystems und die Adaptation von Geweben an metabolische Veränderungen“ wird untersucht, wie sich diese Zellen während der Schwangerschaft und danach verändern. Die Forschungsgruppe von Andreas Diefenbach konnte zeigen, dass diese Lymphozyten die Aufnahme von Nährstoffen, wie Lipiden und Kohlenhydraten, durch Epithelzellen des Darms steuern, und so den Organismus in der Schwangerschaft an den erhöhten Nährstoffbedarf anpassen. Wie diese Interaktion zwischen Lymphozyten und Darm-Epithelzellen genau funktioniert, soll jetzt mit Unterstützung des ERC Grants erforscht werden. So könnten neue Ansätze zur Behandlung metabolischer Erkrankungen entstehen.

News

PI am DRFZ:
Andreas Diefenbach

Granulome sind ein typischer histologischer Befund bei verschiedenen chronisch-entzündlichen Erkrankungen. Sie entstehen als Reaktion auf einen anhaltenden Entzündungsreiz und bestehen aus Makrophagen, die sich in vielkernige Riesenzellen und Epithelzellen differenzieren. Diese Strukturen der organisierten Entzündung ersetzen gesundes Gewebe und führen zu Organdysfunktion.

Antigoni Triantafyllopoulou konnte zeigen, dass Makrophagenvorläufer in Granulomen eine Replikationsblockade erfahren und die DNA-Schadensreaktion (DDR) auslösen, ein fundamentaler zellulärer Prozess, der als Reaktion auf genotoxischen Stress aktiviert wird. Dies führt zur Bildung von mehrkernigen Makrophagen mit gewebeumbauenden Signaturen. Sie stellt die Hypothese auf, dass die DDR die Reprogrammierung von Makrophagen zu entzündungserhaltenden Modulen fördert. Ihr Ziel ist es, die Makrophagen-spezifische Antwort auf genotoxischen Stress als essentiellen Regulator chronischer, entzündungsinduzierter Pathologien wie Sarkoidose, entzündliche Darmerkrankungen und rheumatoide Arthritis zu entschlüsseln. Wir postulieren, dass die Unterbrechung von Signalkaskaden, die zur Granulombildung führen, eine neue therapeutische Strategie für chronisch entzündliche Erkrankungen sein könnte.

PI am DRFZ:
Antigoni Triantafyllopoulou

Die adoptive T-Zell-Therapie ist ein vielversprechender Ansatz in verschiedenen klinischen Bereichen, von der zielspezifischen Immunrekonstitution bei der Bekämpfung von Krebs und chronischen Infektionen bis hin zur Bekämpfung unerwünschter Immunreaktivität bei Autoimmunität und nach Organtransplantationen. Ihre klinische Anwendung wird jedoch derzeit durch eine begrenzte Überlebensdauer und Fitness der T-Zellen nach dem Transfer in den Patienten und die funktionelle Plastizität der T-Zellen erschwert, die zu möglichen Funktionswechseln führt (z.B. von immunsuppressiv zu pro-inflammatorisch). Julia Polansky hat bereits gezeigt, dass epigenetische Modifikation, wie die DNA-Methylierung, wesentlich zur T-Zell-Differenzierung beitragen und die einzigartige Möglichkeit bieten, einen stabilen Entwicklungs- und Funktionszustand in die genomische Struktur einer Zelle einzuprägen. Ihr Projekt zielt darauf ab, den tiefgreifenden Einfluss epigenetischer Mechanismen auf den Seneszenzprozess sowie auf die funktionelle Prägung von T-Zellen zu nutzen. Durch epigenetische Manipulationen (z.B. CRISPR/ Cas9) während der in vitro-Expansion möchte die Forscherin die die Zellen mit den erforderlichen Eigenschaften für eine erfolgreiche und sichere therapeutische Anwendung ausstatten.

PI am DRFZ:
Julia Polansky-Biskup

Die intestinale Fibrose ist eine häufige und schwerwiegende Komplikation bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Bisher gibt es kein spezifisches Medikament, das die Darmfibrose verhindern oder rückgängig machen kann. Vom Immunsystem stammende Signale steuern die Fibrogenese durch die Stromazellen, die exakten Mechanismen sind jedoch noch ungeklärt. Ziel des Projekts “Wechselwirkung zwischen Immunsystem und Stroma bei Entzündungen und Fibrosen: Nutzung der räumlich-zeitlichen Dynamik der OSM-OSMR-Achse bei entzündlichen Darmerkrankungen zur Entwicklung neuer antifibrotischer Therapien” (iMOTIONS) ist es, ein molekulares Verständnis der gestörten Zellkommunikation im Darm zu erhalten, neue Biomarker zur Identifizierung von Patientinnen und Patienten mit dem Risiko einer Darmfibrose zu definieren, und Medikamente zur Vorbeugung und Behandlung fibrotischer Erkrankungen zu entwickeln.

PI am DRFZ
Ahmed Hegazy

Das Deutsche Epigenom-Programm DEEP (2012 – 2017) hat sich auf die Analyse von Zellen konzentriert, die bei komplexen Erkrankungen mit hohen sozioökonomischen Auswirkungen wie Stoffwechselerkrankungen oder entzündlichen Erkrankungen der Gelenke und des Darms eine entscheidende Rolle spielen.

Umfassende epigenetische Daten von gesunden und erkrankten Zellen wurden als Grundlage für die Verbesserung der klinischen Diagnose, Therapie und der Prävention von Gesundheitsrisiken gesammelt. Alle generierten Daten wurden öffentlich zugänglich gemacht und in eine nachhaltige weltweite Datenstruktur der IHEC-Initiative (International Human Epigenome Consortium) integriert.

PI am DRFZ
Julia Polansky-Biskup

ERC Advanced Grant Protektives und pathogenes immunologisches Gedächtnis und seine Organisation durch Stromazellen (IMMEMO)
Das ERC-IMMEMO-Projekt (2011 – 2016) hatte zum Ziel, die Organisation und Rolle des immunologischen Gedächtnisses sowohl bei der protektiven Immunität als auch bei immunvermittelten Krankheiten auf molekularer und zellulärer Ebene zu untersuchen.

PI am DRFZ:
Andreas Radbruch
https://erc.europa.eu/

BTCure – Be The Cure for Rheumatoid Arthritis (2012 – 2017) war das größte europäische Forschungsnetzwerk zur Entwicklung neuer Therapien für rheumatoide Arthritis (RA).
Ziel des Netzwerks war es, die molekularen Pathomechanismen aufzuklären, die an der Entstehung der RA beteiligt sind. Es wurden neue Targets für Therapien und Biomarker für eine verbesserte Diagnose identifiziert.

Wichtige Erfolge des DRFZ innerhalb von BTCure sind:
– Identifizierung einer inhibitorischen Mikro-RNA (miR-148a), die an der Langlebigkeit von pathologischen T-Helfer-Lymphozyten beteiligt ist

– Entwicklung einer Strategie zur Depletion von Autoantikörper-sezernierenden Plasmazellen

– Entwicklung eines standardisierten Verfahrens für eine genomweite Charakterisierung von Effektor-T-Zell-Subsets

– Identifizierung von protektiven und pathogenen Typ-I-Interferon-Signaturen bei viraler Infektion und Autoimmunität

– Charakterisierung eines neuen Biomarkers (SIGLEC-1) zur Überwachung der Krankheitsaktivität bei SLE

– Identifizierung von krankheitsassoziierten Gensignaturen in Monozyten von RA- und SLE-Patienten, die potenzielle Biomarker sind

– Etablierung der Massenzytometrie (CyTOF) zur Identifizierung zellulärer Biosensoren für die Therapieüberwachung und Diagnostik in Blut-, Synovialflüssigkeits- und Urinproben

BTCure wurde von der Innovative Medicines Initiative (IMI), einer öffentlich-privaten Partnerschaft zwischen der Europäischen Union und dem Europäischen Verband der Pharmazeutischen Industrie und Verbände (EFPIA), gefördert.

PIs am DRFZ:
Andreas Radbruch
Hyun-Dong Chang
Andreas Grützkau

BteCure

Ziel des Projektes ist es, ein Applikationslabor zur Identifizierung von Genschaltern zu etablieren, die chronische Entzündungen kontrollieren und solche, die zerstörtes Gewebe regenerieren können. Solche Genschalter, insbesondere regulatorische Ribonukleinsäuren und Transkriptionsfaktoren, sollen durch therapeutische Oligonukleotide manipuliert werden. In Kooperation mit der Berlin Cures GmbH zielt dieses Projekt auf die Entwicklung neuartiger Remissions-induzierender Therapien mit Hilfe von Genschaltern für die Behandlung von Patienten mit chronisch-entzündlichen oder degenerativen Erkrankungen.

PI am DRFZ
Mir-Farzin Mashreghi