AG Löhning

Ausgangslage:

Arthrose ist eine chronisch degenerative Gelenkerkrankung mit fortschreitendem Knorpelverlust und starken Schmerzen, die mit Entzündungsprozessen einhergehen kann. Sie ist die häufigste Gelenkerkrankung bei Erwachsenen. Weltweit leiden hieran über 300 Millionen Menschen (Safiri et al. 2020, Ann. Rheum. Dis. 79, 819-28). Höheres Lebensalter und Gelenkverletzungen weisen eine deutliche Assoziation mit dem Auftreten von Arthrose auf. Dennoch sind die Mechanismen und Signalwege, die Arthrose auslösen und zum Fortschreiten der Krankheit führen, kaum verstanden. Dies erschwert die Entwicklung von präventiven und kurativen Behandlungsmöglichkeiten. Bis heute steht keine den Krankheitsverlauf der Arthrose verändernde Therapie zur Verfügung. Vor diesem Hintergrund hat die Willy Robert Pitzer Stiftung in Zusammenarbeit mit dem Deutschen Rheuma-Forschungszentrum Berlin und der Charité – Universitätsmedizin Berlin im September 2015 das Pitzer-Labor Arthroseforschung ins Leben gerufen.

Ziel:

Grundlegendes Ziel des Pitzer-Labors Arthroseforschung ist es, die zellulären und molekularen Ursachen der Arthrose zu entschlüsseln, um so Wege zur Regeneration der betroffenen Gelenke zu finden. Konkret soll die Steuerung des Knorpelhaushalts so manipuliert werden, dass in betroffenen Gelenken langfristig wieder Knorpel aufgebaut wird. Dazu wird ein molekulares Verständnis der Biologie von Chondrozyten, den knorpelbildenden Zellen, im Gelenkknorpel und der mit ihnen in Wechselwirkung stehenden Gewebe und Zellen erarbeitet. Auf dieser Grundlage sollen Wege gefunden werden, um entweder aus Vorläuferzellen neue Chondrozyten im Gelenk zu bilden oder vorhandene Chondrozyten so umzuprogrammieren, dass sie wieder verstärkt zum Knorpelerhalt und zur Knorpelbildung beitragen.

Methoden:

Um die Biologie von Chondrozyten besser zu verstehen, haben wir zunächst Methoden zur schonenden Gewinnung und Untersuchung von Zellen aus Knorpel und dem darunterliegenden Knochen etabliert und verbessert. So können wir nun mit der Mikrodissektion-Lasertechnik einzelne Zellen aus Gewebeschnitten isolieren und die Genexpression dieser Zellen analysieren. Zusätzlich haben wir drei-dimensionale Zellkulturen menschlicher Chondrozyten von Arthrose-Patienten und gesunden Spendern optimiert, beispielweise simulieren wir mit Sauerstoffarmut gelenknahe Bedingungen. In Mäusen und Hamstern haben wir verschiedene Tiermodelle der Arthrose, entweder durch Gelenkverletzungen ausgelöst oder altersassoziiert, etabliert.

Zellbiologischer Forschungsansatz:

Als im Feld der Arthroseforschung ungewöhnliches Charakteristikum verfügt unsere Arbeitsgruppe über besondere Expertise im Bereich der Entwicklung und Steuerung von Zellen des Immunsystems. So konnten wir zentrale Botenstoffe und Transkriptionsfaktoren identifizieren, die T‑Lymphozyten hin zu unterschiedlichen Subtypen ausdifferenzieren (Bonilla, Fröhlich et al. 2012, Science 335, 984-9; Peine et al. 2013, PLOS Biol. 11, e1001633; Baumann et al. 2015, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 112, 4056-61; Peine, Marek, Löhning. 2016, Trends Immunol. 37, 321-33). Weiterhin konnten wir reife T‑Zellen in neue, stabile Subtypen mit zusätzlichen Funktionen umprogrammieren (Hegazy et al. 2010, Immunity 32, 116-28; Muñoz et al. 2021, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 118, e2002787118). Zudem wiesen wir bei T‑Zellen ein durch einen Schlüssel-Transkriptionsfaktor kontrolliertes individuelles Gedächtnis für die Produktionsmenge einzelner Botenstoffe des Immunsystems, sog. Zytokine, nach (Helmstetter et al. 2015, Immunity 42, 108-22). Ausgehend von unseren Kenntnissen über unterschiedlich gereifte Zellpopulationen des Immunsystems und deren Programmierbarkeit verfolgen wir nun u.a. die grundlegende zellbiologische Hypothese, dass es prinzipiell ähnliche Subtypen und Differenzierungsprogramme auch bei Chondrozyten gibt. Letztendliches Ziel ist es, am Knorpelabbau bei Arthrose beteiligte Zellen so umzuprogrammieren, dass diese wieder zum Knorpelerhalt beitragen und langfristig tragenden Knorpel im Gelenk aufbauen.

Hierzu verfolgen wir derzeit insbesondere zwei Forschungsschwerpunkte:

• Identifizierung molekularer Auslöser der Arthrose und Überprüfung ihrer Eignung als therapeutische Zielstrukturen
• Rolle mechanischer Signale zur Steuerung des Knochen- und Blutgefäßwachstums

Stichworte:
Biologische Regeneration
Chondrozyten
Lymphozyten
Differenzierungsprogramme
Umprogrammierung