English
AG Alexander
Auf neuen Wegen gegen Autoimmunerkrankungen
Autoimmunologie
Nach Stammzelltransplantationen verschwinden die Symptome von Autoimmunerkrankungen. Gezielte Eingriffe in das Immunsystem könnten den gleichen Effekt haben – bei weitaus geringeren Nebenwirkungen.
Autoantikörper tragen zu vielen Autoimmunerkrankungen bei, etwa zum Systemischen Lupus Erythrematodes (SLE). Unsere Forschungsarbeiten haben gezeigt, dass krankmachende Autoantikörper häufig von langlebigen Gedächtnis-Plasmazellen gebildet werden, die im entzündeten Gewebe und im Knochenmark überleben und von den gängigen immun-
suppressiven Therapien nicht beseitigt werden. Ziel unserer Arbeitsgruppe ist es, die Produktion
der schädlichen Autoantikörper durch Ausschaltung der sie erzeugenden Plasmazellen zu verhindern. Das wäre ein enormer Fortschritt in der Behandlung von SLE und vieler anderer Autoantikörper-vermittelter chronisch-entzündlicher Erkrankungen.
Ein Verfahren zur Therapie sehr schwerer Autoimmunerkrankungen ist die autologe Stammzelltransplantation. Dabei werden dem Patienten eigene, zuvor entnommene Stammzellen übertragen. Vor dieser Rückübertragung wird durch eine spezielle Behandlung das gesamte erworbene Immunsystem ausgelöscht, einschließlich der Gedächtniszellen, also auch der krankmachenden Gedächtnis-Plasmazellen. Bei vielen so behandelten Patienten kommt die Autoantikörper-Produktion völlig zum Erliegen. Parallel dazu verschwinden auch die Symptome der Autoimmunerkrankung, und zwar dauerhaft, was durch die sonst gängigen Therapien bisher nicht erreicht werden kann – es entwickelt sich ein gesundes Immunsystem. Bei der Behandlung sind die Patienten allerdings vorübergehend Infektionen schutzlos ausgesetzt, wodurch lebensbedrohliche Infektionen möglich sind. Deshalb versuchen wir Plasmazellen gezielt zu beseitigen und dabei andere Zellen des erworbenen Immunsystems zu schonen.
Erste Erfolge verzeichneten wir mit dem Proteasom-Inhibitor Bortezomib, der bereits erfolgreich zur Therapie des Multiplen Myeloms, einer bösartigen Plasmazellerkrankung, eingesetzt wird. In einer Studie an Patienten mit SLE konnten wir eine deutliche klinische Verbesserung sowie einen signifikanten Rückgang der Autoantikörper-Spiegel messen. Proteasom-
Inhibitoren beseitigen allerdings alle Plasmazellen, auch solche, die schützende Antikörper produzieren.
Daher arbeiten wir an einer völlig neuen Strategie. Wir haben ein Verfahren entwickelt, das Plasmazellen anhand der Spezifität der von ihnen produzierten Antikörper abtötet, während alle anderen Plasmazellen erhalten bleiben. Diesen Ansatz testen wir nun in autoimmunen Mausmodellen.
Stichworte
Autoimmunerkrankungen
Gedächtnis-Plasmazellen
Autoantikörper
Zelltherapie
Autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation
Gruppenleiter
PD Dr. med. Tobias Alexander
Senior Scientific Advisor
Prof. Dr. med. Falk Hiepe
Wissenschaftler:Innen
Quingy Cheng, PhD
Laleh Khodadadi, PhD
PD Dr. med. Philipp Enghard
Dr. med. Lennard Ostendorf
Dr. med. Thomas Rose
Spyridon Lipka
Dr. med. Lydia Zorn-Pauly
PhD und MD Student:inen
Anne Beenken
Hannah Brandt
Dilara Cirillo
Jonas Martin
Sarnai Naran
Deborah Puppe
Christopher Skopnik
Konrad Speidel
Lena Teichert
Technische Assistenz
Diana Metzke
Univ.-Prof. Dr. med. Renate Arnold, Charité – Universitätsmedizin Berlin, CVK, Med. Klinik m. S. Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Berlin, Germany
Prof. Dr. Klemens Budde and Dr. Michael Dürr, Charité – Universitätsmedizin Berlin, CCM, Medizinische Klinik m.S. Nephrologie, Berlin, Germany
Prof. Dr. Richard Burt, Northwestern University, Department of Medicine, Division of Immunotherapy, Chicago, USA
Univ.-Prof. Dr. med. Thomas Dörner, Charité – Universitätsmedizin Berlin, CCM, Medizinische Klinik m.S. Rheumatologie und Klin. Immunologie, Berlin
Univ.-Prof. Dr. Peter M. Kloetzel, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Institut für Biochemie, Berlin, Germany
Univ.-Prof. Dr. Rudolf Manz, Universität zu Lübeck, Institut für Systemische Entzündungsforschung ISEF, Lübeck, Germany
Prof. Dr. Edgar Meinl, Institut für Klinische Neuroimmunologie, Ludwig Maximilian Universität München, Germany
Prof. Dr. Andreas Meisel and Dr. Siegfried Kohler, Klinik für Neurologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Germany
Prof. Dr. med. Thomas Porstmann, Seramun Diagnostica GmbH, Heidesee, Germany
Prof. Dr. Michael Reth, Max-Planck-Institut für Immunbiologie, Freiburg. Germany
Dr. Jürgen Schmitz, Dr. Andrzej Dzionek, Dr. Barbara Behle, Miltenyi Biotech, Bergisch Gladbach, Germany
Dr. Wolfgang Schlumberger, EUROIMMUN Medizinische Labordiagnostika AG, Lübeck, Germany
Prof. Dr. David Tarlinton, Walter und Eliza-Hall-Institut für Medizinische Forschung, Melbourne, Australia
Univ.-Prof. Dr. med. Reinhard E. Voll, Universitätsklinikum Freiburg, Med. Klinik, Abteilung Rheumatologie und Klinische Immunologie, Freiburg, Germany
Prof. Dr. rer. nat. Hedda Wardemann, DKFZ, Heidelberg, Germany
Univ.-Prof. Dr. med. Margitta Worm, Charité – Universitätsmedizin Berlin, CCM, Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Berlin, Germany
- Scheibe, F., H. Pruss, A. M. Mengel, S. Kohler, A. Numann, M. Kohnlein, K. Ruprecht, T. Alexander, F. Hiepe, and A. Meisel. 2017. Bortezomib for treatment of therapy-refractory anti-NMDA receptor encephalitis. Neurology 88: 366-370.
- Wilhelm, T. R., A. Taddeo, O. Winter, A. R. Schulz, J. N. Malzer, C. Domingo, R. Biesen, T. Alexander, A. Thiel, A. Radbruch, F. Hiepe, and V. Gerl. 2016. Siglec-1-positive plasmacytoid dendritic cells (pDCs) in human peripheral blood: A semi-mature and myeloid-like subset imbalanced during protective and autoimmune responses. Clin Immunol 163: 42-51.
- Hiepe, F., and A. Radbruch. 2016. Plasma cells as an innovative target in autoimmune disease with renal manifestations. Nat Rev Nephrol 12: 232-240.
- Taddeo, A., V. Gerl, B. F. Hoyer, H. D. Chang, S. Kohler, H. Schaffert, A. Thiel, A. Radbruch, and F. Hiepe. 2015. Selection and depletion of plasma cells based on the specificity of the secreted antibody. Eur J Immunol 45: 317-319.
- Khodadadi, L., Q. Cheng, T. Alexander, O. Sercan-Alp, J. Klotsche, A. Radbruch, F. Hiepe, B. F. Hoyer, and A. Taddeo. 2015. Bortezomib Plus Continuous B Cell Depletion Results in Sustained Plasma Cell Depletion and Amelioration of Lupus Nephritis in NZB/W F1 Mice. PloS one 10: e0135081.
- Alexander, T., R. Sarfert, J. Klotsche, A. A. Kuhl, A. Rubbert-Roth, H. M. Lorenz, J. Rech, B. F. Hoyer, Q. Cheng, A. Waka, A. Taddeo, M. Wiesener, G. Schett, G. R. Burmester, A. Radbruch, F. Hiepe, and R. E. Voll. 2015. The proteasome inhibitior bortezomib depletes plasma cells and ameliorates clinical manifestations of refractory systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 74: 1474-1478.
