English
AG Dörner
Die Erinnerung der Zellen lenken
B-Zell Gedächtnis
Die Gruppe konzentriert sich auf translationale rheumatologische/klinische Forschung mit Ziel eines besseren Verständnisses zur Pathogenese der B-Zellen in der Autoimmunität und daraus resultierender innovativer Therapieansätze. Ausgehend von der erstmaligen Beschreibung des Plasmazell/Plasmablast-Markers CD27++ als Charakteristikum von humanen Plasmazellen sowie der Krankheitsaktivität beim adulten und juvenilen SLE befasst sich die laufende Forschung mit Veränderungen von B-Zellveränderungen bei Autoimmunpatienten, um detaillierte Einsichten zur B-Zell-Differenzierung zu gewinnen. Da diese Zellen in engem Zusammenhang der Produktion typischer Autoantikörper verdächtigt werden, sind neue Behandlungsansätze sowie Untersuchungen von B-Zelluntergruppen als zelluläre Biomarker Gegenstand aktueller Studien .
Zudem untersucht die Gruppe die Charakteristika von (auto)antigenspezifischen Plasmablasten und Gedächtnis-B-Zellen während verschiedener Impfungen, zuletzt auch SARS-Cov-2 Vakzine, Eigenschaften protektiver und autoreaktiver Immunantworten zu vergleichen. Hintergrund sind mögliche Unterschiede in der Induktion und Unterhaltung protektiver versus autoimmuner B- und Plasmazellen für selektive Therapien einzusetzen. Damit würde das Behandlungsrisiko für Infektionen durch neue gezielte Behandlungen von autoimmune Zellen begrenzt werden.
Nach der erstmaligen Beschreibung heterogener Plasmazell-Untergruppen im menschlichen Knochenmark durch die Arbeitsgruppe mit Nachweis reifer CD19– Plasmazellen befassen sich aktuelle Studien mit den molekularen und funktionellen Eigenschaften von weiteren Plasmazell-Untergruppen im menschlichen Knochenmark. Laufende Forschungsarbeiten in Zusammenarbeit mit der AG Prof. Rajewsky (MDC Berlin) werden molekulare Unterschiede zwischen normalen und autoimmunen Plasmazellen von SLE-Patienten identifizieren, wobei unter Einsatz der CRISP/Cas Technologie die Grundlage für molekulare Therapieansätze geschaffen werden sollen.
Im Gegensatz zur Hyperreaktivität von B-Zellen bei der Autoimmunität fanden wir kürzlich hyporesponsive bzw. anerge post-aktivierte (APA) B-Zellen bei SLE, RA und Sjögren Patienten basierend auf deren reduzierter Zytokinproduktion sowie verminderter TLR- und BCR-Reaktionen. Auf molekularer Ebene wurde eine reduzierte Protein-Tyrosinkinase-Phosphorylierung im BCR-Signalweg (Syk, BTK und PLCg-2) sowie eine deutliche Expression bestimmter Oberflächenmoleküle wie CD22, die mit SHP-1 als Membranphosphatase funktionell interagieren, nachgewiesen. In diesem Zusammenhang wurden APA B-Zellen mit erhöhter intrazellulärer Protein-Tyrosin-Phosphatase erstbeschrieben, die durch CD40 Stimulation diesen APA Zustand nahezu normalisieren. Diese Befunde stellen einen Paradigmenwechsel zum Konzept autoimmuner hyperreaktiver B-Zellen dar und bedürfen der Berücksichtigung bei der Suche nach neuen Therapien.
In Zusammenarbeit mit der CRO der Charite und unserem Labor laufen verschiedene Studien über den Mechanismus innovativer B-Zell-Therapeutika, die Einblicke in die zugrundeliegende Krankheit, Wirkmechanismen neuer Medikamente und Biomarkeranalysen erreichen können. Innovative Therapeutika, die auf verschiedene Subgruppen von B-Zellen abzielen, jenseits eienr Anti-CD20-Therapie, versprechen selektivere und wirksamere Behandlungen für systemische Entzündungskrankheiten.
Stichworte
Antigen-spezifische Memory B-Zellen
Humane Plasmazellen
SLE
Sjögren-Syndrom
BCR Signalwege
Gruppenleiter
Prof. Dr. med. Thomas Dörner
Wissenschaftler:innen
Andreia C. Lino, PhD
Dr. rer. nat Van Duc Dang
Dr. med. Eva V. Schrezenmeier
Dr. med. Ana-Luisa Stefanski
Dr. Ing. Annika Glenzer
Hector Rincon, PhD
Dr. med. Arman Aue
Ph.D. Student:innen
Franziska Szelinski, M. Sc.
Tuan Anh Le
MD -Student:innen
Jacob Ritter
Yidan Chen
Eduard Nitschke
Léa Dreveton
Caterina Carli
Elias Rosenlehner
Technische Assistenz
Karin Reiter
- Prof. Dr. Jörn Walter, Saarland University, Department of Genetics and Epigenetics, Saarbrücken, Germany
- Prof. Dr. Lars Rönnblom, Uppsala University, Department of Medical Sciences, Rheumatology and Science for Life Laboratory, Uppsala, Sweden
- Prof. Dr. Marie Wahren-Herlenius, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden
- Prof. Dr. Peter Lipsky, RILITE Research Institute, Charlottesville, VA, USA
- Prof. Simon Fillatreau, PhD, Institute Necker – Inserm, Paris, France
- Prof. Dr. Hans-Peter Brezinschek, Medical Faculty, University Graz, Austria
- Prof. Klaus Rajewsky, Max-Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC), Berlin, Germany
- Dr. Van Trung Chu, Max-Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC), Berlin, Germany
- Prof. Changchun Xiao, Xiamen University, Xiamen, China
- Prof. Dr. Klaus Warnatz, Research Group “Human B-cell immunodeficiency”, Center for Chronic Immunodeficiency at Center for Translational Cell Research at the University Freiburg, Germany
- Prof. Mikael Benson, Biomedical and Clinical Sciences, Linköping University, Linköping, Sweden
- Lettau M, Wiedemann A, Schrezenmeier EV, Giesecke-Thiel C, Dörner T. Human CD27+ memory B cells colonize a superficial follicular zone in the palatine tonsils with similarities to the spleen. A multicolor immunofluorescence study of lymphoid tissue. PLoS One. 2020 Mar 18;15(3):e0229778.
- Weißenberg SY, Szelinski F, Schrezenmeier E, Stefanski AL, Wiedemann A, Rincon-Arevalo H, Welle A, Jungmann A, Nordström K, Walter J, Imgenberg-Kreuz J, Nordmark G, Rönnblom L, Bachali P, Catalina MD, Grammer AC, Lipsky PE, Lino AC, Dörner T. Identification and Characterization of Post-activated B Cells in Systemic Autoimmune Diseases. Front Immunol. 2019 Sep 24;10:2136.
- Aue A, Szelinski F, Weißenberg SY, Wiedemann A, Rose T, Lino AC, Dörner T. Elevated STAT1 expression but not phosphorylation in lupus B cells correlates with disease activity and increased plasmablast susceptibility. Rheumatology (Oxford). 2020 Nov 1;59(11):3435-3442.
- Giesecke C, Meyer T, Durek P, Maul J, Preiß J, Jacobs JFM, Thiel A, Radbruch A, Ullrich R, Dörner T. (2018). Simultaneous Presence of Non- and Highly Mutated Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH)-Specific Plasmablasts Early after Primary KLH Immunization Suggests Cross-Reactive Memory B Cell Activation. J Immunol 200(12): 3981-3992.
- Dörner T, Posch MG, Li Y, Petricoul O, Cabanski M, Milojevic JM, Kamphausen E, Valentin MA, Simonett C, Mooney L, Hüser A, Gram H, Wagner FD, Oliver SJ. Treatment of primary Sjögren’s syndrome with ianalumab (VAY736) targeting B cells by BAFF receptor blockade coupled with enhanced, antibody-dependent cellular cytotoxicity. Ann Rheum Dis. 2019 May;78(5):641-647.
- Lino AC, Dang VD, Lampropoulou V, Welle A, Joedicke J, Pohar J, Simon Q, Thalmensi J, Baures A, Flühler V, Sakwa I, Stervbo U, Ries S, Jouneau L, Boudinot P, Tsubata T, Adachi T, Hutloff A, Dörner T, Zimber-Strobl U, de Vos AF, Dahlke K, Loh G, Korniotis S, Goosmann C, Weil JC, Reynaud CA, Kaufmann SHE, Walter J, Fillatreau S. LAG-3 Inhibitory Receptor Expression Identifies Immunosuppressive Natural Regulatory Plasma Cells. Immunity 2018;49(1):120-133.e9.
- Dörner T, Szelinski F, Lino AC, Lipsky PE. Therapeutic implications of the anergic/postactivated status of B cells in systemic lupus erythematosus. RMD Open. 2020 Jul;6(2):e001258.
- Wiedemann A, Lettau M, Wirries I, Jungmann A, Salhab A, Gasparoni G, Mei HE, Perka C, Walter J, Radbruch A, Lino AC, Dörner T. Human IgA-Expressing Bone Marrow Plasma Cells Characteristically Upregulate Programmed Cell Death Protein-1 Upon B Cell Receptor Stimulation. Front Immunol. 2021 Feb 12;11:628923.
- Wiedemann A, Lino AC, Dörner T. B cell subset distribution in human bone marrow is stable and similar in left and right femur. PLoS One; 2019; 14: e0212525.
- Stefanski A-L, Wiedemann A, Reiter K, Lino AC, Dörner T. Enhanced PD-1 and diminished PD-L1 expression mark post-activated lupus B cells. Arthritis Rheumatol. 2019 Sep;71(9):1539-1544.
- Fillatreau S, Manfroi B, Dörner T. Toll-like receptor signalling in B cells during systemic lupus erythematosus. Nat Rev Rheumatol. 2021 Feb;17(2):98-108.
- Dörner T, Furie R. Novel paradigms in systemic lupus erythematosus. Lancet. 2019; 393(10188):2344-2358
- Dörner T, Burmester GR. PRIME Cells Predicting Rheumatoid Arthritis Flares. N Engl J Med. 2020 Oct 15;383(16):1595.
- Dörner T, Tanaka Y, Petri MA, Smolen JS, Wallace DJ, Dow ER, Higgs RE, Rocha G, Crowe B, Benschop RJ, Byers NL, Silk ME, de Bono S, Fantini D, Hoffman RW. Baricitinib-associated changes in global gene expression during a 24-week phase II clinical systemic lupus erythematosus trial implicates a mechanism of action through multiple immune-related pathways. Lupus Sci Med. 2020 Oct;7(1):e000424.
