Angeborene Immunität

ILCs entwickeln sich in einem mehrstufigen Prozess aus den blutbildenden Stammzellen im Knochenmark. Angeregt durch Zellen in der Nachbarschaft eignen sich die ILCs schließlich bestimmte Effektorprogramme an – ein Vorgang, den Wissenschaftler als Imprinting bezeichnen. Die Effektorprogramme können später eingeschaltet werden und sorgen bei Infektionen oder Gewebeschäden für Abhilfe.

Die Immunantwort der ILCs kann in mindestens drei Entwicklungsstadien beeinflusst werden: Beim Einsetzen der Differenzierung, während der Imprinting-Phase und dann, wenn die Effektorprogramme im Gewebe aktiviert werden. Gezielte Eingriffe in diese Prozesse waren lange Zeit unmöglich, weil man die Ansatzpunkte nicht kannte. Unserer Arbeitsgruppe ist es gelungen diese Lücke zu schließen. Wir konnten an ILCs von gesunden Personen, aber auch von Patienten mit chronisch-entzündlichen Erkrankungen, Signale identifizieren, die sowohl die Differenzierung der Zellen steuern, als auch das Imprinting und die Aktivierung der Effektorprogramme.

Wie haben weiterhin untersucht, wie Effektorprogramme in ILCs während der Entwicklung erworben werden. Dabei konnten wir eine Transkriptionssignatur identifizieren, die typisch für ILCs vom Typ 3 ist und bereits im Differenzierungsstadium übernommen wird. Daraufhin eignen sie sich entzündungsfördernde, aber auch spezifische regenerative Programme an.

Unserer Arbeitsgruppe gelang es kürzlich, Signalwege in ILC unterscheiden, die bei einer Entzündung entweder die Produktion entzündungsfördernder Botenstoffe wie Tumornekrosefaktor oder heilungsfördernder Botenstoffe wie Interleukin-22 in Gang setzen. Die selektive Blockade oder Aktivierung der dafür zuständigen Rezeptoren erlaubt es möglicherweise, schädigende Effekte dieser Zellen zu unterbinden.

Unser Ziel ist es, weitere Signale zu identifizieren, die entweder entzündungsfördernde oder aber entzündungshemmende Programme in ILCs steuern. Zudem möchten wir erproben, ob sich durch gezielte Beeinflussung der identifizierten Rezeptoren chronische Entzündungen lindern oder gar heilen lassen.

Zur schnellen Reaktion auf Krankheitserreger gehört ein Pool von Effektorzellen des angeborenen Immunsystems, die sofort auf eine Infektion antworten. Allerdings können sich angeborene Zellen nach der Begegnung mit Krankheitserregern differenzieren und sich an frühere Erfahrungen erinnern, wodurch sie gedächtnisähnliche Eigenschaften erlangen. Wir haben herausgefunden, dass menschliche gedächtnisähnliche Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) als Reaktion auf eine Infektion mit dem Cytomegalovirus eine globale epigenetische Umstrukturierung erfahren und sich klonal vermehren.

Wir versuchen, die Mechanismen zu identifizieren, die den Erwerb, die Auswahl und die Aufrechterhaltung des öffentlichen und privaten klonalen Gedächtnisses in menschlichen NK-Zellen steuern. Unsere Arbeitshypothese ist, dass klonale Expansionen von NK-Zellen die Fitness und das Effektorpotenzial von NK-Zellen erhöhen, aber auch das Risiko von onkogenen Mutationen und entzündlichen Erkrankungen steigern.

Gruppenleiterin
Prof. Chiara Romagnani, MD, Phd

Wissenschaftler:innen
Dr. Christina Stehle
Dr. Timo Rückert

Doktorand:innen
Nils Müller
Christoforos Dimitropoulos
Oliver Knight
Alexandra Forrai
Klara Penkert
Ramon Ranka
Maximilian Mandry (MD/PHD Student)
Maximilian Riedel
Asta Perl
Melissa Quadflieg

Technische Assistenz
Marion Klemm
Laura Puccio

Koordination
Dr. Svenja Rühland

Andreas Diefenbach, Christoph Klose, Leif Ludwig, Tillmann Kallinich, Anja Hauser, Mir-Farzin Mashreghi, Hyun-Dong Chang, Ahmed Hegazy, Britta Siegmund

Thomas Höfer (DKFZ), Veit Buchholz (TUM), Thomas Schüler (Univ Magdeburg), Georg Gasteiger (Univ Würzburg)

Mario Assenmacher, Miltenyi Biotech

Eric Vivier, (Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy,  Marseille), Joseph Sun (MSKCC, NY), Michael Birnbaum (MIT Boston), Caleb Lareau (MSKCC, NY), Domenico Mavilio (Humanitas, Milano)